Revisão científica analisa estudos de neuroimagem e questiona a ideia de que episódios depressivos provoquem, necessariamente, danos estruturais progressivos no cérebro.
Por Fabiano de Abreu Agrela Rodrigues, Rafael Marchetti, Adriel Pereira da Silva, Flávia Ceccato Rodrigues da Cunha e Flávio Henrique dos Santos Nascimento
O que as imagens cerebrais realmente mostram?
A depressão está associada a diferenças em determinadas medidas da estrutura cerebral, mas a magnitude dessas alterações é pequena e não permite identificar, por meio de uma ressonância magnética estrutural, se uma pessoa tem o transtorno. Essa é a principal conclusão de um artigo publicado na Open Minds, que analisa criticamente pesquisas sobre morfometria cerebral e a hipótese da carga alostática.
O estudo, intitulado Cerebral Morphometric Changes in Depression and the Allostatic Load Hypothesis, examina cinco trabalhos científicos, entre eles duas meta-análises do consórcio internacional ENIGMA, uma análise de pessoas que utilizavam antidepressivos, um estudo de acompanhamento por três anos e uma revisão sobre os efeitos biológicos do estresse crônico.
A análise sustenta que as diferenças observadas devem ser interpretadas com cautela. Em vez de revelar uma marca anatômica específica da depressão, os exames mostram variações médias entre grupos de pacientes e pessoas sem o diagnóstico. Há ampla sobreposição entre esses grupos, o que limita a utilidade dessas medidas para avaliar indivíduos isoladamente.
Os autores também distinguem associação de causalidade. Uma diferença identificada em pacientes não demonstra, por si só, que a depressão tenha provocado uma alteração cerebral. A variação pode estar relacionada à vulnerabilidade anterior ao transtorno, à evolução clínica, ao desenvolvimento, ao tratamento ou à combinação de diferentes fatores.
Hipocampo apresenta diferença média inferior a 2%
Uma das evidências analisadas vem de uma meta-análise publicada por Schmaal e colaboradores em 2016. O estudo reuniu dados de milhares de participantes para investigar diferenças no volume de estruturas subcorticais.
Na análise efetiva do hipocampo, foram comparados 1.700 pacientes com depressão e 7.040 participantes do grupo de controle. O volume médio do hipocampo foi 1,245% menor no grupo com depressão, com um tamanho de efeito pequeno, de d = −0,144.
O resultado não significa que todas as pessoas com depressão apresentem redução do hipocampo. Trata-se de uma diferença estatística entre médias de grupos, e não de um marcador capaz de determinar a condição clínica de um indivíduo.
Os pesquisadores também observaram diferenças entre pacientes com episódios recorrentes e participantes do grupo de controle. Entretanto, a comparação direta entre pessoas com episódios recorrentes e aquelas que estavam no primeiro episódio não alcançou significância estatística.
Essa distinção é importante. O resultado não permite concluir que cada novo episódio depressivo cause perda progressiva de tecido cerebral. Outras explicações, como características anteriores ao início da doença ou diferenças na duração e na evolução dos sintomas, continuam possíveis.
O início da depressão antes dos 21 anos também esteve associado a um volume hipocampal menor em comparação com o grupo de controle. Ainda assim, os dados disponíveis não permitiram separar os efeitos do desenvolvimento, da duração da doença e de uma possível vulnerabilidade prévia.
As diferenças no córtex variam com a idade
Outro estudo analisado, publicado por Schmaal e colaboradores em 2017, investigou a espessura e a área cortical em adultos e adolescentes.
Entre os adultos, foram identificadas diferenças pequenas de espessura em 13 de 68 regiões avaliadas, principalmente em áreas frontais, cinguladas, insulares e temporais. Os tamanhos de efeito variaram de −0,10 a −0,14. Não foi observada diferença na área cortical entre os adultos dos grupos comparados.
Nos adolescentes, o padrão foi diferente. O grupo com depressão apresentou áreas corticais totais e regionais menores, enquanto a espessura cortical não mostrou diferenças significativas. Os tamanhos de efeito ficaram aproximadamente entre −0,31 e −0,42.
Os autores do estudo original consideraram que esses resultados poderiam estar relacionados a diferenças no processo de maturação cerebral, e não necessariamente à perda de tecido já formado. Como a análise foi transversal, não acompanhou as mesmas pessoas ao longo do tempo e não permite estabelecer como essas medidas evoluem durante a vida.
A diferença entre adultos e adolescentes reforça que a interpretação das imagens depende da idade, da medida analisada e das características das amostras.
Antidepressivos e estrutura cerebral: associação não significa efeito direto
A relação entre o uso de antidepressivos e as medidas cerebrais também exige cautela.
Uma análise publicada por Serrarens e colaboradores em 2025 reuniu 8.696 participantes de 32 coortes. Entre as pessoas com depressão, 2.076 utilizavam antidepressivos no momento da avaliação, enquanto 1.495 não estavam usando esses medicamentos naquele período.
Os usuários apresentaram menor volume hipocampal e menor espessura em algumas regiões frontais e temporais. No entanto, depois do ajuste estatístico para a gravidade atual dos sintomas, as diferenças deixaram de atingir o limiar de significância utilizado no estudo.
Isso não prova que a gravidade dos sintomas tenha causado as diferenças, nem que os medicamentos tenham provocado alterações estruturais. O uso de antidepressivos, a condição clínica e as medidas cerebrais foram avaliados no mesmo período, o que dificulta determinar a direção da relação.
Além disso, a análise não compara diretamente os benefícios terapêuticos dos medicamentos nem permite concluir que um tratamento seja mais prejudicial ou benéfico para a estrutura cerebral de uma pessoa específica.
Por isso, os autores defendem que essas associações não devem ser usadas isoladamente para orientar a escolha de medicamentos.
A hipótese da carga alostática
Para interpretar as diferenças observadas, o artigo discute a hipótese da carga alostática, conceito relacionado ao custo acumulado da adaptação do organismo a situações de estresse.
A alostase corresponde à mobilização coordenada de sistemas neurais, hormonais, autonômicos, imunológicos e metabólicos para responder às exigências do ambiente. Quando esses mecanismos permanecem excessivamente ativados ou desregulados, podem contribuir para uma carga fisiológica cumulativa.
A revisão de McEwen, publicada em 2017, reúne evidências de modelos experimentais nos quais o estresse crônico está associado a mudanças em diferentes regiões cerebrais. Algumas áreas apresentam retração de estruturas dendríticas, enquanto outras podem apresentar expansão. Esse padrão não corresponde à ideia de que todo o cérebro diminui de maneira uniforme.
Esses resultados, porém, não demonstram que o mesmo processo ocorra da mesma forma em pessoas com depressão. As alterações observadas em modelos animais não identificam, por si só, o mecanismo microscópico responsável pelas diferenças encontradas em exames de ressonância magnética de seres humanos.
Assim, a carga alostática é apresentada como uma hipótese possível para explicar trajetórias de mudança cerebral, não como um mecanismo já comprovado para todos os pacientes.
O acompanhamento ao longo do tempo é decisivo
Um estudo de Frodl e colaboradores, publicado em 2008, acompanhou 30 pacientes hospitalizados com depressão e 30 participantes do grupo de controle durante três anos.
Nesse período, não foi identificada redução do volume total do hipocampo ou da amígdala em nenhum dos grupos. Também não foi observada uma interação estatisticamente significativa entre o tempo e o diagnóstico.
O estudo era pequeno e teve perdas de participantes durante o acompanhamento, por isso não resolve definitivamente a questão. Ainda assim, seus resultados impedem afirmar que a progressão da depressão esteja necessariamente associada a uma redução contínua dessas estruturas.
Os autores observam que um volume hipocampal menor no início também pode estar associado a uma evolução clínica posterior menos favorável. Essa possibilidade levanta a hipótese de que determinadas diferenças possam anteceder o transtorno ou influenciar sua evolução, em vez de serem exclusivamente consequência dos episódios depressivos.
Para esclarecer essas possibilidades, seriam necessários estudos longitudinais com avaliações anteriores, durante e após os episódios, acompanhando também fatores como duração dos sintomas, sono, estresse, tratamento e indicadores fisiológicos.
O que isso significa para o diagnóstico?
A ressonância magnética estrutural não é, com base nas evidências analisadas, um exame capaz de confirmar individualmente o diagnóstico de depressão maior por meio do volume do hipocampo ou da espessura cortical.
Mesmo uma diferença estatisticamente significativa entre grupos pode ter pouca capacidade de classificação individual quando as distribuições se sobrepõem amplamente.
Os autores também alertam contra a utilização dessas associações para afirmar que prevenir cada episódio depressivo necessariamente preservará tecido cerebral ou que os antidepressivos causam danos estruturais. Essas conclusões exigiriam evidências específicas de causalidade que os estudos examinados não oferecem.
A revisão tem limitações: é narrativa, utiliza um conjunto restrito de fontes e inclui estudos que podem compartilhar centros ou participantes. Além disso, as pesquisas diferem quanto aos instrumentos diagnósticos, às características clínicas e aos métodos de imagem. A evidência mecanística sobre o estresse também depende, em grande parte, de modelos animais.
A principal conclusão é que existem diferenças morfométricas médias associadas à depressão, mas sua origem e evolução ainda não estão completamente esclarecidas. Distinguir vulnerabilidade anterior, alterações relacionadas à doença e possíveis efeitos acumulados do estresse exigirá acompanhar as mesmas pessoas ao longo do tempo.
O artigo propõe, portanto, uma interpretação mais precisa: observar uma diferença cerebral é um resultado científico relevante, mas não equivale a demonstrar uma lesão, estabelecer sua causa ou prever a trajetória clínica de um indivíduo.
Referência: RODRIGUES, Fabiano de Abreu Agrela et al. Cerebral Morphometric Changes in Depression and the Allostatic Load Hypothesis. Open Minds. DOI: https://doi.org/10.22533/at.ed.515721726080915.
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